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集群式合成低聚吡咯并吲哚啉類天然產物

來源: X-MOL 2017-08-09 11:15:38

在自然界中，許多生物會產生龐大家族體系的天然產物代謝物，這些家族化合物具有相關的分子結構，以此來增加功能多樣性，并有助于獲得進化優勢。生物體產生這些化合物的一個常見途徑就是寡聚，比如通過一系列酶催化反應以迭代的方式向低聚物鏈上添加單體，以產生新的次級代謝產物。低聚吡咯并吲哚啉類天然產物是一類引人注目的生物堿，最初分離自臘梅屬、夏臘梅屬等植物，結構中包含多個環狀色胺單元，具有鎮痛、抗菌、抗真菌和抗病毒等多種生物活性。這些化合物引起了化學家的興趣，不少工作都是以合成這個家族的一些特定成員為目標。不過，由于合成聚合度較高（n > 2）的低聚吡咯并吲哚啉類天然產物需要精細控制多個單體與單體的連接，難度很高，成功的案例寥寥無幾。而要想更進一步，找到一個理想的策略進行多樣化集群式合成，更是難上加難。

近日，美國普林斯頓大學化學系的David W. C. MacMillan教授在Nature Chemistry 上發表的論文做出了重要突破，他們通過不對稱銅催化的迭代應用合成了6個不同低聚吡咯并吲哚啉類天然產物：hodgkinsine、hodgkinsine B、idiospermuline、quadrigemine H以及isopsychotridine B和C。由于所選用的小分子催化劑性質可調，該策略還可用于合成非天然產物quadrigemine H型生物堿。

低聚吡咯并吲哚啉類天然產物的生源合成過程可能如圖2所示。在酶的氧化下，色胺失去一個電子和質子，得到C3位和C7位兩種自由基中間體，兩種色胺單體通過C3位或者C7位的偶聯迭代反應得到hodgkinsine、quadrigemine H和isopsychotridine三種寡聚物。

作者的合成設計路線如圖3所示，親核性的色酰胺單體化合物1和親電性的碘代單體2在銅催化劑的作用下發生二聚得到二聚體化合物3，3不具有親核性，在負氫還原劑存在的條件下酮羰基選擇性還原后可以得到具有親核性的二聚體4。

而迭代的不對稱芳基化/還原反應則有可能控制寡聚進程，如圖3b所示，色酰胺單體1在銅催化劑和負氫還原劑的作用下，C3位和C7位發生偶聯，二聚后生成化合物4，4再次發生迭代的銅催化及還原，得到三聚體化合物5，以此繼續迭代，生成四聚體化合物6，這些分別是不同類型天然產物的骨架。

首先，作者以色酰胺1為底物，對芳基化反應進行了催化劑的篩選。如圖4所示，當選用BOX配體和銅鹽形成的催化劑，ClO4-為抗衡陰離子，0.02 M濃度的條件下反應，能以98%的收率和86%的ee 值得到二聚體化合物3（entry 5）。而在該條件下，親電性的單體化合物2以及二聚體3都不會進一步發生聚合，從而可以控制反應的進程。

接下來作者從親核性的色酰胺單體1出發，在催化劑7的作用下和親電性的碘代單體2反應，生成二聚體3，負氫還原劑還原酮羰基得到化合物4，繼續在催化劑7的條件下和化合物2反應，隨后負氫還原劑還原得到三聚體5，再次迭代偶聯得到四聚體6。化合物4和N-氯代鄰苯二甲酰亞胺（NCP）反應，在吲哚的3位引入氯原子并形成氧化吲哚，接著和取代的色胺N1-Bn-N-Moc-tryptamine反應，吲哚3位發生取代，得到一對非對映異構體8和9，隨后分別在Red-Al的條件下環化并還原亞胺和酰胺，在鈉/液氨的條件下消除芐基保護基得到寡聚物hodgkinsine和hodgkinsine B。作者從化合物5出發，經歷同樣的過程得到化合物10，繼續發生官能團化，共八步得到quadrigemine H，實現了該化合物的首次全合成。Quadrigemine H和碘甲烷反應得到相應的甲基碘化銨鹽，并由X-射線單晶衍射確定了結構；而從化合物6出發，經歷同樣的四步反應，以最長線性步驟12步得到isopsychotridine B和C。

他們又從親核性的二聚體化合物4出發，在催化劑7對映異構體的作用下和單體2反應，得到化合物12，再經歷4步類似的轉化，得到非天然產物quadrigemine（14）及其非對映異構體14'。

——總結——

MacMillan教授報道了銅催化的不對稱迭代反應，并將其用于6種不同低聚吡咯并吲哚啉類天然產物hodgkinsine、hodgkinsine B、idiospermuline、quadrigemine H以及isopsychotridine B和C集群式的簡潔、高效全合成。由于所選用的小分子催化劑性質可調，該策略還可用于合成非天然產物quadrigemine H型生物堿。這些反應操作簡便，產率和對映選擇性都較為優秀，對于低聚吡咯并吲哚啉類天然產物的多樣性合成及生源合成研究都具有重要意義。

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